Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi, 11 Temmuz 1992 tarihli ve 21281 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan 3837 Sayılı Kanun ile kurulmuştur. Üniversite, başlangıçta Fen-Edebiyat Fakültesi, Mühendislik-Mimarlık Fakültesi, Ziraat Fakültesi, Veteriner Fakültesi, Su Ürünleri Fakültesi, İktisadi ve İdari Bilimler Fakültesi ve Eğitim Fakültesi gibi çeşitli akademik birimleri içermekteydi. Ayrıca Turizm İşletmeciliği ve Otelcilik Yüksekokulu, Beden Eğitimi ve Spor Yüksekokulu ile Antakya ve İskenderun Meslek Yüksekokulları üniversiteye bağlı olarak faaliyet göstermeye başlamıştır.

Üniversite, sağlık hizmetleri alanında da önemli adımlar atmıştır. Dörtyol ve İskenderun Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulları 1992 ve 1993 yıllarında üniversiteye devredilmiştir. 1994 yılında ise Kırıkhan, Reyhanlı ve Samandağ Meslek Yüksekokulları kurulmuştur. 1995 yılında Tıp Fakültesi (daha sonra Tayfur Ata Sökmen Tıp Fakültesi olarak anılacaktır) ve İskenderun Sivil Havacılık Yüksekokulu kurulmuş, Güzel Sanatlar Fakültesi ve Yayladağı Meslek Yüksekokulu da üniversite bünyesine eklenmiştir. 2005 yılında İskenderun Mustafa Yazıcı Devlet Konservatuvarı kurulmuş ve 2008 yılında Mühendislik-Mimarlık Fakültesi iki ayrı fakülteye ayrılmıştır: Mühendislik Fakültesi ve Mimarlık Fakültesi.

Üniversite, 2009 ve sonrasında hızlı bir büyüme sürecine girmiştir. Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Yüksekokulu, Turizm ve Otelcilik Meslek Yüksekokulu ve Erzin Meslek Yüksekokulu 2009'da, Diş Hekimliği ve İletişim Fakülteleri 2010'da, Bilişim Teknolojisi Yüksekokulu ve Payas Meslek Yüksekokulu 2011'de kurulmuştur. 2012 yılında Teknoloji Fakültesi ve Barbaros Hayrettin Denizcilik Fakültesi açılmıştır. Aynı yıl Su Ürünleri Fakültesi'nin ismi Deniz Bilimleri ve Teknolojisi Fakültesi olarak değiştirilmiş ve Harbiye Meslek Yüksekokulu'nun ismi Sanat ve Tasarım Meslek Yüksekokulu olarak değiştirilmiştir.

2015 yılında İskenderun Teknik Üniversitesi'nin kurulmasıyla, üniversitenin bazı birimleri yeni kurulan üniversiteye devredilmiştir. Bu birimler arasında Mühendislik Fakültesi, Barbaros Hayrettin Denizcilik Fakültesi, Teknoloji Fakültesi, Deniz Bilimleri ve Teknoloji Fakültesi, Sivil Havacılık Yüksekokulu, Turizm İşletmeciliği ve Otelcilik Yüksekokulu, Mustafa Yazıcı Devlet Konservatuvarı, Denizcilik Meslek Yüksekokulu, Dörtyol Meslek Yüksekokulu, Erzin Teknik Bilimler Meslek Yüksekokulu ve İskenderun Meslek Yüksekokulu bulunmaktadır.

Günümüzde Hatay Mustafa Kemal Üniversitesi, 3 enstitü, 14 fakülte, 2 yüksekokul, 9 meslek yüksekokulu, 1 araştırma uygulama hastanesi, 1 konservatuvar, 23 araştırma ve uygulama merkezi ile geniş bir akademik yelpazede eğitim-öğretim faaliyetlerini sürdürmektedir. Üniversite, bölgede ve ülke genelinde önemli bir eğitim kurumu olarak büyümesini ve gelişimini sürdürmektedir.